Dr. Fr. R. Kreutzwaldi elumaja, kus praegu asub muuseum, on ehitatud 1793. a, üheksa aastat pärast Võru linna asutamist ja on seega üks esimesi ehitisi. Fr. R. Kreutzwald elas Võrus 44 aastat (1833-1877). 1877. a müüs ta maja ja kolis Tartusse.

1923. a asutasid Johannes Käis, Jakob Teder ja teised edumeelsed võrulased Dr. Fr. R. Kreutzwaldi Mälestuse Jäädvustamise Seltsi. Eesmärgiks seati Kreutzwaldi maja ostmine muuseumiks ja mälestussamba püstitamine Tamula kaldale. Raha hankimiseks korraldati korjandusi, piduõhtuid, näitusi ja loenguid. 1926. aastal avatigi Kreutzwaldi mälestussammas (skulptor Amandus Adamson). Tänu Jakob Tedre aktiivsele tegevusele osteti Kreutzwaldi järeltulijatelt mööblit, raamatuid jm. Muuseum avas uksed 1941. aastal. Esimese ekspositsiooni koostas Rudolf Põldmäe koos Aino Undlaga. Muuseumi esimeseks juhatajaks sai Jakob Teder.

1. jaanuarist 2015 on Dr. Fr. R. Kreutzwaldi Memoriaalmuuseum osa Võru Instituudist. Loodud on Võru Instituudi muuseumiosakond ehk Vana-Võromaa muuseumid. Tegemist on Võru Instituudi struktuuriüksusega ja riigimuuseumiga muuseumiseaduse tähenduses. Osakonda kuuluvad neli Vana-Võromaal asuvat muuseumi: Dr. Fr. R. Kreutzwaldi Memoriaalmuuseum, Vana-Võromaa Kultuurikoda, Mõniste Talurahvamuuseum, Karilatsi Vabaõhumuuseum.